每經(jīng)記者｜金喆    每經(jīng)編輯｜楊夏    

4月28日上午的溝通會(huì)稍晚了幾分鐘，康方生物（09926.HK，股價(jià)87.2港元，市值783億港元）董事長(zhǎng)夏瑜說話的時(shí)候嗓音略帶沙啞，每說幾句話就會(huì)被幾聲克制不住的咳嗽打斷。

“可能這兩天大家很多人都在忙著突擊統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的知識(shí)，去年因?yàn)槲覀兊呐R床數(shù)據(jù)帶動(dòng)了行業(yè)理解PFS（中位無進(jìn)展生存期）與HR值（風(fēng)險(xiǎn)比，主要用于生存分析）的關(guān)系，今年又進(jìn)階到OS（總生存期）與α值（假設(shè)檢驗(yàn)中預(yù)先設(shè)定的顯著性水平）的解讀，但是我希望把大家從這些數(shù)據(jù)中拉出來。”夏瑜略帶輕松的語氣，試圖安撫投資人對(duì)臨床數(shù)據(jù)的不解。

這場(chǎng)周末預(yù)告的溝通會(huì)，源于兩日前太平洋彼岸資本市場(chǎng)上的一次劇烈震蕩——上周五（4月25日，美東時(shí)間）康方生物依沃西海外合作方Summit Therapeuticst（SMMT，股價(jià)23.465美元，市值173億美元）股價(jià)大跌36%，當(dāng)天康方生物披露了雙抗明星產(chǎn)品PD-1/VEGF雙特異性抗體依沃西頭對(duì)頭的初步OS數(shù)據(jù)。

在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，每一組臨床數(shù)據(jù)的公布都如同一場(chǎng)驚心動(dòng)魄的大考，康方生物和Summit Therapeuticst的股價(jià)波動(dòng)都像是市場(chǎng)在為此前過高的預(yù)期買單。

國(guó)內(nèi)肺癌領(lǐng)域頂級(jí)專家吳一龍教授表示，這次公布的OS結(jié)果，是基于不成熟數(shù)據(jù)的一次初步分析，其結(jié)果只能參考。這是一次應(yīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的要求的中期分析，可能不是計(jì)劃中的中期分析，結(jié)果解讀應(yīng)更謹(jǐn)慎。

首次公布依沃西與K藥頭對(duì)頭OS數(shù)據(jù)

這是依沃西臨床數(shù)據(jù)第二次引起康方生物股價(jià)異動(dòng)。2024年5月24日，依沃西獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市成為全球首款獲批上市的PD-1/VEGF雙抗，但同時(shí)披露的另一組數(shù)據(jù)引起康方生物當(dāng)日盤中一度下跌40%。

這個(gè)日子成了夏瑜心里難以磨滅的記憶，在此次溝通會(huì)上，她也屢次提到一年前的場(chǎng)景。值得一提的是，后來帶領(lǐng)康方生物“絕地反擊”的正是HARMONi-2研究的臨床結(jié)果。

在去年9月舉行的2024世界肺癌大會(huì)上，康方生物披露，依沃西組和K藥組的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）分別為11.14個(gè)月和5.82個(gè)月；PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治療組疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)49%。

這意味著，依沃西成為全球首個(gè)且唯一在3期單藥頭對(duì)頭臨床研究中證明療效顯著優(yōu)于K藥的藥物。今年以來，在“中國(guó)創(chuàng)新藥的DeepSeek時(shí)刻”、500億美元銷售峰值等多重光環(huán)加持下，市場(chǎng)對(duì)依沃西的預(yù)期推向更高臺(tái)階。這些期待都直接體現(xiàn)在康方生物和Summit Therapeuticst的股價(jià)上，康方生物連續(xù)創(chuàng)新高，4月25日觸及105港元/股，Summit Therapeuticst的走勢(shì)更加瘋狂，單周漲幅超過40%。

某種意義上來講，依沃西已經(jīng)被市場(chǎng)預(yù)期在PFS和OS雙項(xiàng)指標(biāo)上均能戰(zhàn)勝K藥。判斷腫瘤藥療效的金標(biāo)準(zhǔn)是總生存期（OS），4月26日凌晨，康方生物首次披露基于在國(guó)內(nèi)注冊(cè)性III期臨床（HARMONi-2研究）的初步總生存期數(shù)據(jù)：

在39%成熟度時(shí)進(jìn)行的總生存期期中分析（本次分析α分配值僅為0.0001）結(jié)果顯示，依沃西單抗對(duì)比K藥具有顯著的臨床生存獲益，HR（風(fēng)險(xiǎn)比）=0.777，也就是相比K藥，依沃西單抗能降低22.3%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

4月25日深夜23點(diǎn)30分（北京時(shí)間）左右，Summit Therapeuticst股價(jià)直接下挫超過20%，最終收盤下跌36.05%。

夏瑜回應(yīng)：市場(chǎng)的反應(yīng)有些偏離問題本質(zhì)

溝通會(huì)在4月28日上午10點(diǎn)開始，時(shí)長(zhǎng)30分鐘。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》注意到，會(huì)議比原計(jì)劃延后了幾分鐘，稍作鋪墊后，夏瑜開始了一段長(zhǎng)達(dá)20分鐘的“獨(dú)白”。她并沒有急于回應(yīng)依沃西臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)疑，而是從依沃西臨床研究設(shè)計(jì)、解決臨床什么問題開始闡述。

對(duì)于此次依沃西OS數(shù)據(jù)披露后的市場(chǎng)反應(yīng)，夏瑜覺得市場(chǎng)的反應(yīng)有些偏離問題本質(zhì)。她認(rèn)為OS不是研究的主要終點(diǎn)，并且本次OS的成熟度很低（39%），僅僅為了展現(xiàn)獲益趨勢(shì)，重點(diǎn)是依沃西已經(jīng)基于HARMONi-2臨床的主要終點(diǎn)PFS和次要終點(diǎn)OS趨勢(shì)獲得了國(guó)家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)。

接著，夏瑜聊到了依沃西的臨床設(shè)計(jì)。她說，K藥單藥有兩個(gè)關(guān)鍵研究，分別為KEYNOTE-24和KEYNOTE-042，康方生物在2022年做AK112（依沃西）的頭對(duì)頭試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)決定開展與KEYNOTE-042同適應(yīng)證的III期臨床研究。

KEYNOTE-042研究提示，在K藥單藥對(duì)比化療一線治療PD-L1表達(dá)陽性（TPS≥1%）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC研究中，全球納入了1274個(gè)患者，最終憑借期中分析OS HR=0.81而獲批上市。

“KN-042是K藥單藥對(duì)比化療，我們是依沃西單藥對(duì)比K藥，因此，從HR數(shù)字來看，我們初步的臨床數(shù)據(jù)是很不錯(cuò)的。”夏瑜說，康方和監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的時(shí)候，就非常明確這個(gè)試驗(yàn)的目的，是為了在中國(guó)獲批一線非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)證。在這個(gè)試驗(yàn)中，PFS是主要終點(diǎn)，如果需要以O(shè)S作為主要終點(diǎn)，入組人數(shù)就需要更多。去年5月30日，康方就已經(jīng)完成了PFS的分析，在7月26日提交了上市申請(qǐng)，但當(dāng)時(shí)并沒有對(duì)OS進(jìn)行期中分析，因?yàn)檫@并不是這一試驗(yàn)的主要目的。

在夏瑜看來，依沃西的上市，讓中國(guó)的患者率先用上全球最優(yōu)治療方案，這在以前可能從來沒有過。“這個(gè)結(jié)果不僅對(duì)于康方生物來說是一個(gè)重要的里程碑，對(duì)于中國(guó)的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)來說，也是一個(gè)重要的突破?！?/p>

在溝通會(huì)上，夏瑜也說要和大家說幾句心里話——做藥人的理想和目標(biāo)，就是能開發(fā)出讓患者臨床更獲益的新藥。中國(guó)創(chuàng)新藥在過去的十多年的發(fā)展中遇到了不少挫折和挑戰(zhàn)，但也可以看到越來越多的希望，中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)現(xiàn)在已經(jīng)開始具備國(guó)際的創(chuàng)新能力。

現(xiàn)在，康方生物跟中國(guó)的其他同行一起在努力加入全球創(chuàng)新藥開發(fā)的生態(tài)圈，挑戰(zhàn)全球的臨床標(biāo)準(zhǔn)和治療格局。這在十年前是無法想象的?！斑@個(gè)過程中，我們是先行者，也一定會(huì)遇到包括科學(xué)領(lǐng)域和非科學(xué)領(lǐng)域的各種挑戰(zhàn)。這一點(diǎn)我們?cè)缬蓄A(yù)期，也愿意和大家一起學(xué)習(xí)，一起成長(zhǎng)。依沃西的成長(zhǎng)之路，其實(shí)就是我們康方生物的成長(zhǎng)之路?！毕蔫と绱苏f道。

頂級(jí)肺癌專家吳一龍：此次OS結(jié)果只能參考，解讀應(yīng)更謹(jǐn)慎

從股價(jià)上看，夏瑜的“心里話”把一些投資人“拉了回來”。與開會(huì)前比，康方生物跌幅有所收窄，但仍超過10%。

2024年世界肺癌大會(huì)上，廣東省人民醫(yī)院首席專家、廣東省肺癌研究所名譽(yù)所長(zhǎng)吳一龍教授也在現(xiàn)場(chǎng)對(duì)這款創(chuàng)新藥給出了“掌聲”。他當(dāng)時(shí)點(diǎn)評(píng)道，HARMONi-2“雷聲大雨點(diǎn)也大”，確實(shí)是驚艷的結(jié)果。不管是鱗癌還是腺癌，減緩疾病進(jìn)展的優(yōu)勢(shì)都非常明顯。當(dāng)然，總體治療相關(guān)的毒性也翻了一倍，好在導(dǎo)致治療中斷或死亡的病例幾乎沒有。對(duì)于免疫治療而言，總生存期還是非常重要的點(diǎn)，仍然需要等待這一結(jié)果的出現(xiàn)?？偠灾?，依沃西終于邁出關(guān)鍵的一步，期待更長(zhǎng)的隨訪結(jié)果出現(xiàn)。

4月28日，吳一龍教授在微信對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，這次公布的OS結(jié)果，是基于不成熟數(shù)據(jù)的一次初步分析，其結(jié)果只能參考。

“這是一次應(yīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的要求的中期分析，可能不是計(jì)劃中的中期分析，結(jié)果解讀應(yīng)更謹(jǐn)慎?！眳且积埥淌诒硎荆瑥慕y(tǒng)計(jì)學(xué)角度，這次中期分析是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義的，但如果是額外增加的分析，就要看看這一次額外分析的預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)如何了；從臨床意義看，這是一次初步的分析，只能提示趨勢(shì)，決定性結(jié)果應(yīng)該在最后的分析。

吳一龍教授認(rèn)為，在當(dāng)前階段，數(shù)據(jù)成熟度不夠，且統(tǒng)計(jì)學(xué)層面存在欠缺的情況下，就認(rèn)為這項(xiàng)研究“具有顯著的臨床生存獲益，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)22.3%”，“為一線NSCLC治療提供了全新、更高效、安全的去化療方案”，這種提法有點(diǎn)太心急了。但不可否認(rèn)，依沃西為肺癌患者提供了一種新的選擇。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者了解到，在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，數(shù)據(jù)的成熟度至關(guān)重要，不成熟的數(shù)據(jù)可能存在偏差，無法精準(zhǔn)反映藥物或治療方案的真實(shí)效果。而統(tǒng)計(jì)學(xué)是確保研究結(jié)果可靠性和科學(xué)性的關(guān)鍵工具，是指通過對(duì)臨床試驗(yàn)中收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，得出的結(jié)果并非是由于偶然因素或隨機(jī)誤差所導(dǎo)致，而是能夠真實(shí)反映出研究因素與研究結(jié)果之間存在著有意義的關(guān)聯(lián)或差異。

對(duì)于OS完整數(shù)據(jù)的進(jìn)一步觀察，夏瑜也表示，康方生物在依沃西的開發(fā)上是一步一步、循序漸進(jìn)的，依沃西在中國(guó)獲批是基于HARMONi-2的研究，在美國(guó)獲批是基于Summit Therapeuticst開展的HARMONi-7研究。

記者注意到，HARMONi-7是用于評(píng)估依沃西單藥對(duì)照帕博利珠單藥在一線治療PD-L1高表達(dá)（PD-L1 TPS>50%）轉(zhuǎn)移性NSCLC的全球多中心III期臨床試驗(yàn)。

夏瑜表示，這個(gè)臨床研究必須符合FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）的監(jiān)管要求，比如要在OS統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著獲益，因此他們的研究設(shè)計(jì)接近800位病人。公司對(duì)于Summit Therapeuticst在HARMONi-7研究取得成功很有信心。

封面圖片來源：康方生物官網(wǎng)