每經(jīng)記者｜林姿辰    每經(jīng)編輯｜董興生    

“一早一晚整了兩件大事?！?/p>

6月11日深夜，北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任樊東升發(fā)了一條朋友圈，其中提到的第一件“大事”，是當(dāng)天早上自己到病房看望了一位特殊的患者——全國首例完成“托夫生”注射的漸凍癥患者。

圖片來源：北京大學(xué)第三醫(yī)院供圖

托夫生注射液是目前全球首個且唯一“對因治療”的漸凍癥藥物，用于攜帶SOD1基因突變的ALS成人患者。6月11日，樊東升在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時表示，經(jīng)北京康盟慈善基金會補(bǔ)貼后，托夫生注射液國內(nèi)患者首年自費(fèi)價格降至約70萬元，不足美國定價的零頭，但國內(nèi)并非所有患者都接受基因檢測。更值得期待的是，未來3到5年，國內(nèi)將有更多國產(chǎn)漸凍癥藥物獲批。

作為中國權(quán)威的漸凍癥專家，樊東升可能是國內(nèi)見過ALS（肌萎縮側(cè)索硬化，俗稱“漸凍癥”）患者最多的臨床醫(yī)生之一。他知道，近200年來，全球有1000多萬人因為這種運(yùn)動神經(jīng)元病死亡，治愈率為0，絕大多數(shù)患者在2至5年內(nèi)死亡，但攜帶SOD1（超氧化物歧化酶1）基因突變的ALS成人患者病程相對較長，生存期往往是散發(fā)型ALS患者的數(shù)倍。

全球唯一“對因治療”的漸凍癥藥物，患者首年需自費(fèi)70萬元

6月10日早上6點(diǎn)，一針名為“托夫生”（Tofersen）的漸凍癥藥物，通過一根長達(dá)10厘米的腰穿針，被注射進(jìn)李女士體內(nèi)。隨后，“全國首方”“華南首方”“浙江首方”等報道紛紛出現(xiàn)，這款去年在國內(nèi)獲批的高價漸凍癥藥物，再次進(jìn)入大眾視野。

圖片來源：北京大學(xué)第三醫(yī)院供圖

資料顯示，托夫生注射液是全球首個且目前唯一獲批用于攜帶SOD1基因突變的ALS成人患者的疾病修正治療（DMT）藥物。其核心作用機(jī)制在于，作為一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，能夠特異性地與導(dǎo)致疾病的SOD1 mRNA結(jié)合，促進(jìn)其降解，從而顯著減少毒性SOD1蛋白的合成與蓄積，是一種從源頭上減輕運(yùn)動神經(jīng)元損傷的方式，屬于“對因治療”。

2023年4月，托夫生注射液獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)治療遺傳性漸凍癥；2024年9月，該藥物獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，獲批適應(yīng)證為治療攜帶SOD1基因突變的ALS成人患者。

據(jù)樊東升介紹，由于首年和次年注射總劑量不同，托夫生注射液是按使用年次定價，在美國的首年定價為180萬元人民幣，去年3月，該藥在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)落地使用，也是沿用這一價格。去年9月，托夫生注射液在國內(nèi)獲批后的首年定價約為140萬元，經(jīng)北京康盟慈善基金會近50%的補(bǔ)貼（該補(bǔ)貼僅面向內(nèi)地中國籍患者）后，患者的首年自費(fèi)價格約為70萬元，已經(jīng)不到美國定價的一半。

“雖然補(bǔ)貼后的價格也較高，但漸凍癥屬于罕見病，研發(fā)成本非常高，出于保護(hù)創(chuàng)新的角度也不可能定成‘白菜價’?！狈畺|升說。

新藥作用機(jī)制和療效明確，基因檢測對診斷治療有好處

如果一名ALS患者被告知攜帶SOD1基因突變，已是不幸中的萬幸。據(jù)樊東升介紹，這類患者約占家族性ALS患者的四分之一，在全部ALS患者中約占2%，他們多從下肢開始起病，病程相對較長，生存期往往是散發(fā)型ALS患者的數(shù)倍。根據(jù)中國的患病率調(diào)查，國內(nèi)攜帶SOD1基因突變的ALS患者超過千人。

過去，國內(nèi)沒有針對SOD1-ALS患者的藥物上市，且基因檢測需要自費(fèi)，并非所有ALS患者都會主動進(jìn)行動輒數(shù)千元的全外顯子基因檢測。

但樊東升告訴記者，ALS患者中大約10%與基因突變有關(guān)，有家族遺傳史的ALS患者，基因突變檢出的陽性率較高，醫(yī)生需要根據(jù)經(jīng)驗給予ALS患者對應(yīng)的建議。如果患者經(jīng)濟(jì)條件允許，盡量做基因檢測，這對疾病的診斷治療都有幫助。

實(shí)際上，基于試驗數(shù)據(jù)，托夫生注射液的作用機(jī)制和效果都很明確。

樊東升表示，盡管渤健公司曾于2021年宣布托夫生注射液的III期臨床試驗未達(dá)到主要終點(diǎn)，即從28周內(nèi)對患者的病情改善及延緩效果看，托夫生注射液與安慰劑無顯著差異。但生物標(biāo)志物研究顯示，受試者接受托夫生注射液注射12周后，其體內(nèi)SOD1蛋白水平和與神經(jīng)軸突損傷相關(guān)的神經(jīng)絲輕鏈（NfL）的水平顯著降低。一般來說，神經(jīng)絲輕鏈的水平越高，漸凍癥患者的病情進(jìn)展越快，反之則越慢。

而且，根據(jù)渤健公司發(fā)布的1年期的整合性數(shù)據(jù)，早期使用托夫生注射液的患者在ALSFRS-R（一種用于評估ALS患者功能障礙進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)化工具）評分、肺活量（SVC）和手部功能（HHD）等方面顯示出減緩疾病進(jìn)展的趨勢；對比先后接受安慰劑半年、托夫生注射液半年，以及接受托夫生注射液一年的對照組患者，后一組患者的病情改善及延緩效果也表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)差異。

“但它不會出現(xiàn)‘今天打明天就好’這種情況?！狈畺|升稱，漸凍癥患者肌肉萎縮無力等體征源于神經(jīng)細(xì)胞丟失，目前沒有任何一種藥物可以在一夜之間完成人體修復(fù)，所以“立竿見影”的漸凍癥療法，基本都是安慰劑效應(yīng)（指患者由于對治療的期望、心理暗示或其他非藥物因素，而出現(xiàn)癥狀改善或主觀感受好轉(zhuǎn)的現(xiàn)象），并非真實(shí)藥效。

患者宣教 圖片來源：北京大學(xué)第三醫(yī)院供圖

國內(nèi)已有3款進(jìn)口藥物，未來3到5年將有國產(chǎn)藥物獲批

2019年，時任京東集團(tuán)副總裁的蔡磊確診漸凍癥，引發(fā)社會對這一罕見病的廣泛關(guān)注。當(dāng)時，全球只有一款可治療ALS的藥物——利魯唑（商品名“力如太”），這款藥物于1995年獲FDA批準(zhǔn)上市，治療效果已經(jīng)明確，平均能延長患者生命2—3個月，對于病情進(jìn)展較慢的早中期ALS患者，延緩效果更好。

之后，全球又有3款漸凍癥藥物陸續(xù)獲批，分別是來自三菱制藥的依達(dá)拉奉、來自Amylyx制藥公司的Albrioza（又稱AMX0035），以及渤健公司針對SOD1基因突變的Tofersen。但是，Albrioza未通過III期臨床試驗，目前已經(jīng)退出市場。

樊東升告訴記者，隨著漸凍癥的社會關(guān)注度越來越高，以及患者積極參與臨床試驗、人工智能（AI）和大數(shù)據(jù)等技術(shù)的應(yīng)用，漸凍癥新藥的研發(fā)周期正在縮短，預(yù)計未來3到5年，國內(nèi)就會有一批漸凍癥藥物獲批。

而與以往不同，國產(chǎn)廠商會逐漸成為推動創(chuàng)新藥物出現(xiàn)的主力軍，且已經(jīng)走出國門。例如，3月下旬，神濟(jì)昌華宣布SNUG01——全球首款以TRIM72為靶點(diǎn)的基因治療藥物在美國獲批臨床試驗，這是去年至今第4款在海外有臨床進(jìn)展的國產(chǎn)漸凍癥藥物。

在樊東升看來，國產(chǎn)在研藥物有不少值得期待的方向，既包括前沿的細(xì)胞和基因治療（CGT），也包括傳統(tǒng)的小分子藥物、具有中國特色的中藥治療?！氨M管這些產(chǎn)品獲批還需要更多科學(xué)證據(jù)支撐，但國產(chǎn)藥物的定價相對進(jìn)口藥物更低，有望讓更多漸凍癥患者用得起藥、用得上藥。”